Brandaris 128, een unieke extreem snelle camera
Echoscopie is een algemeen gebruikte medische methode waarbij ultrageluidsgolven in het lichaam worden gestuurd en waarbij geluid dat reflecteert aan harde oppervlakten ('de echo') weer wordt opgevangen en zichtbaar gemaakt op een televisiemonitor. Een gynaecoloog maakt op deze manier een afbeelding van een foetus in de baarmoeder. Een cardioloog maakt op dezelfde manier een afbeelding van het hart, waarop de hartwand en hartkleppen zichtbaar zijn.
Contrastvloeistof met belletjes
Een cardioloog is niet alleen geïnteresseerd in de wandbeweging van de hartspier en het functioneren van de hartkleppen, maar ook in het stromingspatroon van het bloed in de hartkamers en in de doorbloeding van de hartspier. Bloed reflecteert ultrageluid echter zeer slecht. In deze gevallen maakt de cardioloog gebruik van een contrastmiddel om de reflectie van het ultrageluid door de bloedpoel te verhogen. Zo'n contrastmiddel bestaat uit micrometer-grote belletjes, die heel efficiënt ultrageluid reflecteren. De belletjes bestaan uit lucht of een inert gas en zijn gecoat met een eiwit-, vet- of polymeerlaagje om oplossen in bloed of samenklonteren tot grotere bellen te voorkomen. Deze contrastbellen worden bij de te onderzoeken patiënt in de arm ingespoten en ze zijn zo klein dat ze door het bloed tot in de kleinste haarvaten worden meegevoerd. Een cardioloog kan met echoscopie dan direct zien welk deel van de hartspier slecht of helemaal niet doorbloed is. Waar geen bloed stroomt is geen echo.
Gedrag van contrastbellen beter begrijpen
Nu zijn nog niet alle details over de interactie tussen het ultrageluid en contrastbellen precies bekend. Het ultrageluid bestaat uit oscillaties van hoge en lage druk en een contrastbel zal onder invloed van deze drukken respectievelijk krimpen en uitzetten; de bel gaat oscilleren met dezelfde frequentie als het ultrageluid. Bij een hogere intensiteit van het ultrageluid zullen de oscillaties groter worden en de bellen gedragen zich niet langer lineair. De bel produceert hogere harmonischen - bijvoorbeeld op twee of drie keer de frequentie van het ingestraalde geluid, een bel kan ook instabiel worden en heftig in elkaar klappen. Deze interessante effecten worden op dit moment in nieuwe diagnostische en therapeutische ultrageluidstoepassingen getest en ontwikkeld.
Om de beldynamica ten gevolge van het instralen van ultrageluid visueel, bijvoorbeeld onder een microscoop, vast te leggen is het noodzakelijk een hogesnelheidscamera te gebruiken. Nu zijn de frequenties van diagnostisch ultrageluid rond 1 tot 10 MHz, dus wil je iets zien van de dynamica van de bellen dan moet je een hogesnelheidscamera hebben die zo'n 25 miljoen plaatjes per seconde maakt, één miljoen keer sneller dan een gewone videocamera. Er bestaan hogesnelheidscamera's die zo snel kunnen opnemen, maar ze zijn beperkt tot slechts acht plaatjes. Het ultrageluid bestaat uit meer dan één puls, dus je zou zeker zo'n honderd plaatjes willen opnemen.
Geen film maar CCD-chips
Er bestaan wel zogenaamde rotating mirror camera's, gebaseerd op negatieffilm, die op de gewenste snelheid en het gewenste aantal plaatjes kunnen opnemen, maar juist aan het gebruik van negatieffilm kleeft een aantal nadelen. Zo moet de film in het donker gemonteerd worden en duurt het door het ontwikkelproces één uur voor de resultaten beschikbaar zijn. Het belangrijkste nadeel is echter dat negatieffilm niet gevoelig genoeg is. De hoogste gevoeligheid die gehaald kan worden met negatieffilm is 3200 ASA en dat is niet toereikend om het gebrek aan licht door de korte belichtingstijd bij deze hoge opnamesnelheden te compenseren. Bovendien kan negatieffilm maar één keer belicht worden. Daarom ontstond binnen een door FOM gefinancierd project (in het FOM-onderzoekprogramma 'Physics for Technology') het idee om de negatieffilm te vervangen door zeer lichtgevoelige CCD-chips. Dit is uitgemond in het ontwikkelen van een digitale camera die 128 plaatjes kan maken op een snelheid van tot wel 25 miljoen plaatjes per seconde. De camera bezit nu voldoende snelheid, voldoende opnameduur en voldoende lichtgevoeligheid om de dynamica van contrastbellen te bestuderen. Een foto van het camerasysteem is te zien in figuur 1. De camera is ongeveer 1,5 meter hoog.
Principe van de camera
Het principe van een rotating mirror camera is gebaseerd op een snel ronddraaiende spiegel die het invallende beeld langs een boog zwiept. Op deze boog zijn de CCD-chips gemonteerd. De spiegel wordt door perslucht of hogedruk helium aangedreven. De flow wordt gecontroleerd door een mass flow controller. Deze houdt de draaisnelheid van de spiegel op een constante vooraf ingestelde waarde, die correspondeert met een bepaalde opnamesnelheid. Op de hoogste snelheid draait de spiegel 20.000 omwentelingen per seconde. De analogie met de ronddraaiende lichtbundel van een vuurtoren heeft ons doen besluiten de camera te vernoemen naar Nederlands bekendste vuurtoren, de Brandaris.
De gebruikte CCD-chips zijn commercieel verkrijgbare bewakingscamera-chips met een zeer hoge lichtgevoeligheid (0,03 lux). Het bruikbare aantal pixels bedraagt 500 bij 292. De optische resolutie van het systeem is bepaald door het oplossend vermogen van de smalle lenzen in de lensbank, maar in combinatie met een microscoop zien we tot op 500 nanometer nauwkeurig.
De CCD-chips zijn door middel van flexibele platte kabels verbonden met de CCD controller cards, kortweg C 3 geheten. De C 3 bevat een microcontroller, A/D convertors en RAM geheugen voor zes opnamen en regelt de timing van de CCD-chips. De C 3 controleert tevens de datastroom van de chip naar het geheugen en van het geheugen naar de USB host controller. Door gebruik te maken van het nieuwe USB 2.0 protocol kan een enkele run van de camera binnen één seconde naar een PC of laptop worden gedownload.
De camera werkt
Het camerasysteem is sinds september 2002 operationeel en de eerste experimenten aan contrastbellen zijn inmiddels uitgevoerd. In figuur 2 is het dynamisch gedrag van een oscillerende contrastbel onder instraling van ultrageluid te zien. Deze opname is gemaakt op een snelheid van 5 miljoen plaatjes per seconde.
Uit deze eerste metingen blijkt al onmiddellijk hoe waardevol Brandaris is, niet alleen voor onderzoek aan contrastbellen, maar bijvoorbeeld ook voor lopend medisch FOM-onderzoek aan niersteenvergruizers. Nierstenen worden door een gefocusseerde schokgolf in het lichaam verpulverd, maar het exacte mechanisme is 20 jaar na de introductie van deze techniek nog steeds niet begrepen. Naar alle waarschijnlijkheid spelen bellen en cavitatie een belangrijke rol en hogesnelheidsopnamen met Brandaris zullen veel nieuw inzicht verschaffen. Op een ander technologisch gebied kampen inkjetprinterproducenten al geruime tijd met het probleem dat kleine belletjes worden ingevangen in de inkt in de printkop. Deze belletjes verstoren de jet, met alle gevolgen voor de printkwaliteit. Ook hier verwachten we dat visualisatie met behulp van Brandaris voor nieuwe baanbrekende oplossingen zal zorgen.
Er zullen de komende jaren naar verwachting vele verrassende resultaten gepresenteerd worden; de eerste resultaten van Brandaris geven dit al aan. Het onderzoek aan contrastbellen zal zich verder ontwikkelen en we zullen ons onder meer gaan richten op onderzoek aan harmonische trillingen van contrastbellen op twee of drie keer de ingestraalde frequentie. We zullen gaan kijken naar de nieuwste technieken op het gebied van gerichte therapie met behulp van contrastbellen, waarbij bellen met chemische plakkers beladen zich op bepaalde cellen hechten. Een hoge intensiteit ultrageluid laat vervolgens de bellen imploderen met vernietigende gevolgen voor bijvoorbeeld leukemiecellen of bloedproppen waaraan ze gehecht zijn. Ook kunnen contrastbellen medicijnen transporteren in of aan hun omhulsel en met de eerder genoemde targetting kunnen ze zeer effectief plaatselijk medicijn toedienen. De studie aan de dynamica van bellen speelt in al deze gevallen een belangrijke rol en we zijn ervan overtuigd dat Brandaris op de mogelijke oplossingen zijn licht zal laten schijnen.
Dr. Michel Versluis en prof.dr. Detlef Lohse (Universiteit Twente)
Dr.ir. Nico de Jong (Erasmus MC Rotterdam)
Zie ook www.brandaris128.nl