Genetische schakelaars nabootsen
Het rekenkundige hart van de levende cel wordt gevormd door genetische netwerken, die bestaan uit genen die elkaar "uit- of aanzetten". Een belangrijk onderdeel van genetische netwerken zijn zogenaamde genetische schakelaars. Dit zijn kleine netwerken, die in verscheidene stabiele toestanden kunnen verkeren. Door biochemische ruis kunnen deze schakelaars spontaan van de ene toestand in de andere overgaan. Een belangrijke vraag is wat de stabiliteit van deze schakelaars bepaalt. Computersimulaties kunnen hier een grote rol spelen. Bestaande simulatietechnieken zijn echter niet geschikt. Onderzoekers van het FOM-Instituut voor Atoom- en Molecuulfysica (AMOLF) in Amsterdam en Unilever R&D Port Sunlight in Groot-Brittannië hebben nu een simulatietechniek ontwikkeld die vele ordes van groter efficiënter is dan bestaande methoden. De techniek is naar verwachting ook bruikbaar voor het simuleren van fenomenen als het strekken van DNA-moleculen en het begin van kristallisatie onder afschuifkrachten. De onderzoekers publiceren hun nieuwe techniek in de Physical Review Letters van 6 januari 2005.
Levende wezens zijn ongelooflijk complexe systemen. Talloze processen in die systemen worden gestuurd door biochemische netwerken. Hoe die netwerken precies functioneren is nog maar slecht begrepen. Dat komt voor een belangrijk deel doordat die netwerken door toevalsprocessen worden gestuurd. Diffusie en volgens waarschijnlijkheidswetten verlopende reacties bepalen hun onderlinge beweging en hun invloed op elkaar. Om dit soort processen goed te kunnen beschrijven is statistische fysica nodig, reden waarom natuurkundigen zich sinds enige tijd met dit soort onderwerpen bezig houden.
Statistische fysica beschrijft het gedrag van heel veel deeltjes en doet daarom in de regel uitspraken over gemiddeld gedrag en gemiddelde eigenschappen. De macroscopische eigenschappen van biochemische netwerken worden bijvoorbeeld bepaald door de microscopische eigenschappen van de afzonderlijke componenten. Om biochemische netwerken te doorgronden is het dus essentieel door te dringen tot het niveau van afzonderlijke deeltjes. Computersimulaties zijn hier een groot hulpmiddel. Nu vergt het rekenen aan grote aantallen afzonderlijke deeltjes bruut rekengeweld en daarmee veel rekentijd. Dat kost veel tijd en is duur en onderzoekers zijn dan ook op zoek naar efficiëntere rekenmethoden. Dat dwingt hen om de vraag te stellen wat ze precies willen weten en wat dus de essentiële stap in het proces is die ze willen begrijpen.
Genetische schakelaar
In biochemische netwerken treden voortdurend tal van veranderingen op die echter niet allemaal van even groot belang zijn. Het gaat om die relatief zeldzame gebeurtenissen die het systeem veranderen. Een relevant voorbeeld daarvan zijn zogeheten genetische schakelaars. Dit zijn kleine netwerken, die in verscheidene stabiele toestanden kunnen verkeren. Door biochemische ruis kunnen deze schakelaars spontaan van de ene toestand in de andere overgaan. Eén toestand is bijvoorbeeld gen A "aan" en gen B "uit", een andere toestand is gen A "uit" en gen B "aan". Dit soort toestanden is essentieel voor de goede werking van cellen, omdat de toestand bijvoorbeeld bepaalt hoe een cel zich gaat ontwikkelen.
Rosalind Allen en Pieter Rein ten Wolde van het FOM-Instituut voor Atoom- en Molecuulfysica (AMOLF) in Amsterdam en AMOLF-gastonderzoeker Patrick Warren, die verbonden is aan Unilever R&D Port Sunlight in Groot-Brittannië, hebben nu een simulatietechniek ontwikkeld waarmee het mogelijk is te voorspellen hoe vaak die genetische schakelaars omklappen en hoe ze dat doen.
Genetische schakelaars zijn over het algemeen zeer stabiel: de frequentie waarmee een schakelaar spontaan van toestand verspringt, is in bacteriofagen minder dan eens in de 10 miljoen generaties. Dit betekent dat 'brute kracht'-simulaties zeer inefficiënt zijn - de meeste rekentijd wordt immers gespendeerd aan het simuleren van het systeem in een van de stabiele toestanden. De interessante momenten zijn dat de schakelaar omklapt. Men zou kunnen zeggen dat het systeem dan een barrière moet overwinnen om van de ene stabiele toestand over te kunnen gaan in een andere stabiele toestand. De crux van de techniek die de onderzoekers hebben ontwikkeld, is om deze hindernis in stappen te nemen: tussen twee stabiele toestanden van de schakelaar wordt een aantal tussenliggende toestanden gedefinieerd. Vervolgens wordt niet een grote simulatie gedaan om het systeem in een keer van de ene stabiele toestand naar de andere te brengen, maar een aantal simulaties, waarbij elke keer het systeem van de ene tussenliggende toestand naar de volgende gebracht wordt. Deze intermediaire toestanden stellen het systeem in staat de barrière te overwinnen op een manier die lijkt op de beweging van een ratchet of palrad: de beweging verloopt sprongsgewijs en maar één kant uit. Dat lijkt wel wat op de molen van een werphengel. Met deze benadering kan het omklappen in veel kortere rekentijd worden gesimuleerd dan met bestaande rekentechnieken mogelijk is.
Meer informatie bij dr. Pieter Rein ten Wolde (AMOLF), telefoon (020) 608 12 34.