Langzamere diffusie geeft snellere respons in biochemische netwerken
Onderzoekers van het FOM-instituut AMOLF en het Riken Instituut in Japan hebben een nieuw algoritme ontwikkeld waarmee voor het eerst signaaltransmissie in levende cellen efficiënt op moleculaire schaal gesimuleerd kan worden. De simulaties onthullen dat diffusie van eiwitmoleculen grote invloed heeft op de respons van een cel op een biochemisch signaal. Dit resultaat publiceren de onderzoekers op 9 februari in de Proceedings of the National Academy of Sciences. Het artikel is vanaf 25 januari on line te lezen in de Early Online editie.
Elke levende cel moet continu reageren op veranderingen in zijn omgeving. Deze veranderingen worden gedetecteerd en verwerkt door eiwitten die chemisch en fysisch met elkaar interacteren. Deze zogenaamde biochemische netwerken zijn de 'computers' van het leven, en stellen de cel in staat verschillende soorten berekeningen te doen. Hoewel biochemische netwerken en elektronische circuits dezelfde soort rekenkundige taken kunnen uitvoeren, zijn hun ontwerpprincipes wezenlijk anders. Eén belangrijk verschil is dat in een biochemisch netwerk de componenten, de eiwitmoleculen, bewegen door middel van diffusie. Dit maakt het moeilijk het gedrag van biochemische netwerken efficiënt en correct te simuleren, en tot nu toe bestonden er dan ook geen algoritmes die dit konden. Met als gevolg dat in de conventionele modellen de ruimtelijke verdeling van de netwerkcomponenten vaak niet werd meegenomen.
De onderzoekers van AMOLF hebben met hun Japanse collega's een nieuw algoritme ontwikkeld op basis van een veelgebruikte wiskundige techniek in de statistische fysica, namelijk die van de Greense functies. Deze functies maken het mogelijk de bewegingen van de moleculen analytisch uit te rekenen, waardoor in de simulaties grote sprongen in de tijd en in de ruimte gemaakt kunnen worden. Met deze truc kunnen biochemische netwerken nu voor het eerst op moleculair niveau en op biologisch relevante lengte- en tijdsschalen gesimuleerd worden.
De onderzoekers hebben hun numerieke techniek toegepast op één van de best gekarakteriseerde biochemische netwerken, het zogenaamde MAPK netwerk (Mitogen-Activated Protein Kinase). In dit netwerk moet een enzym een ander eiwit, het substraat, tweevoudig modificeren om het actief te maken. De simulaties lieten zien dat een enzymmolecuul dat een substraatmolecuul zojuist enkelvoudig heeft gemodificeerd, datzelfde substraatmolecuul snel opnieuw kan binden om het nog een keer te modificeren, voordat een ander enzymmolecuul dat doet. Dit 'herbinden' heeft verschillende gevolgen voor de respons van het systeem. Enerzijds maakt het de respons minder scherp, en kan het leiden tot het verdwijnen van bistabiliteit – het vermogen van een netwerk om te schakelen tussen twee macroscopische toestanden, wat in bepaalde systemen van belang kan zijn. Anderzijds leidt herbinden tot een snellere respons. Omdat de kans op herbinden toeneemt wanneer diffusie trager wordt, kan langzamere diffusie leiden tot een snellere respons van het systeem.
Aangezien meervoudige eiwitmodificatie in veel biologische systemen voorkomt, verwachten de onderzoekers dat hun resultaten ook voor het begrijpen van andere systemen van belang zal zijn.
Contactinformatie
Pieter Rein ten Wolde, telefoon: (020) 754 72 81.
Referentie
Spatio-temporal correlations can drastically change the response of a MAPK pathway, K. Takahashi, S. Tanase-Nicola, P. R. Ten Wolde, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 25-01-2010.