Veelbelovende medicijnen werken slechter in hun natuurlijke omgeving
Onderzoekers van de Biological Soft Matter groep van het FOM-instituut AMOLF en het Max Planck Instituut in Mainz (Duitsland) hebben aangetoond dat een veelbelovend medicijn tegen eiwit-gerelateerde ziektes veel minder efficiënt werkt in aanwezigheid van een modelmembraan, zoals ook in vivo het geval is, dan tot nu toe gedacht op basis van laboratoriumexperimenten zonder membranen. Zij publiceerden de resultaten van dit onderzoek op 27 augustus in het wetenschappelijke tijdschrift Journal of the American Chemical Society (JACS).
Niet virussen, bacteriën of schimmels veroorzaken ziektes zoals Alzheimer en de ziekte van Creutzfeldt-Jacob, maar eiwitten die op een verkeerde manier vouwen in een specifieke structuur. Wanneer in principe onschadelijke, biologisch actieve eiwitten ontvouwen, hebben ze de neiging om een structuurtype aan te nemen dat bekend staat als 'amyloïde fibrillen'. Deze fibrillen kunnen de celmembranen van de hersencellen aantasten, tot schade leiden en resulteren in ziektes. De amyloïde fibrillen die gevormd worden van het eiwit hIAPP tasten de membranen van de insulineproducerende cellen aan en spelen een rol in type II diabetes mellitus.
Remmende werking
Veel onderzoek richt zich op mogelijke medicijnen die amyloïde fibrillen oplossen of hun vorming voorkomen. Polyphenolen zijn een veelbelovende werkende stof bij deze remmende medicijnen. Onderzoekers uit de groepen van Gijsje Koenderink en Mischa Bonn onderzochten voor het eerst de effectiviteit van de remmer EGCG tegen de vorming van amyloïden van het eiwit hIAPP bij modelmembranen. EGCG, (-)epigallocatechin gallate, is een polyphenol, waarvan uit eerdere in vitro experimenten bleek dat dit zowel amyloïden oplost als de vorming ervan voorkomt. Tot nu toe was dit echter alleen onderzocht in bulkoplossingen en niet in de aanwezigheid van membranen.
De onderzoekers vonden dat de remmende werking van EGCG in bulkoplossingen sterk afneemt in de aanwezigheid van een modelmembraan. Het medicijn brak de gevormde amyloïden niet af en kon maar gedeeltelijk voorkomen dat de amyloïden zich aan het membraan vormden. Aangenomen wordt dat amyloïde fibrillen zich vormen op het membraan van cellen en specifiek daar schade aanrichten. Daarom concluderen de onderzoekers ook dat medicijnen tegen amyloïden altijd getest moeten worden in de aanwezigheid van modelmembranen en niet alleen in oplossing.
Dit werk maakt deel uit van het Industrial Partnership Programme (IPP) Bio(-related) Materials (BRM) van de Stichting voor Fundamenteel Onderzoek der Materie (FOM), die deel uitmaakt van de Nederlandse Organisatie voor Wetenschappelijk Onderzoek (NWO). Het IPP BRM wordt medegefinancierd door Top Institute Food and Nutrition en het Dutch Polymer Institute.
Contact
Prof.dr. Gijsje Koenderink, +31 (0)20 754 71 90
Prof.dr. Mischa Bonn, +49 (0)613 137 91 60
Referentie
Maarten F.M. Engel, Corianne C. van den Akker, Michael Schleeger, Krassimir P. Velikov, Gijsje H. Koenderink, and Mischa Bonn 'The polyphenol EGCG inhibits amyloid formation less efficiently at phospholipid interfaces than in bulk solution', J. Am. Chem. Soc. DOI: 10.1021/ja3031664.